緒論 ——人工智能與藥物設(shè)計的發(fā)展 001


第一部分　人工智能算法基礎(chǔ) 009
第1章　機器學習基礎(chǔ) 010
1.1　監(jiān)督學習 010
1.1.1　概念 010
1.1.2　分類 011
1.1.3　回歸 013
1.1.4　小結(jié) 015
1.2　無監(jiān)督學習 015
1.2.1　無監(jiān)督學習的基本概念 015
1.2.2　無監(jiān)督學習的基本算法 016
1.2.3　小結(jié) 028
1.3　強化學習 029
1.3.1　強化學習的概念 029
1.3.2　有模型學習和免模型學習 030
1.3.3　求解方法 031
1.3.4　強化學習算法 033
1.3.5　小結(jié) 036
1.4　模型評估與驗證 037
1.4.1　模型評估指標介紹 037
1.4.2　模型驗證方法介紹 041
1.4.3　小結(jié) 044
1.5　應用實例與代碼 044
1.5.1　監(jiān)督學習應用 044
1.5.2　無監(jiān)督學習應用 045
參考文獻 046
拓展閱讀 047

第2章　深度網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)設(shè)計基礎(chǔ) 050
2.1　卷積神經(jīng)網(wǎng)絡 050
2.1.1　卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的組件 050
2.1.2　神經(jīng)網(wǎng)絡的訓練 053
2.1.3　基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的圖像分類 054
2.1.4　基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的圖像分割 057
2.2　循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡 063
2.2.1　循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡結(jié)構(gòu) 063
2.2.2　雙向循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡 064
2.2.3　深度循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡 065
2.2.4　長短期記憶網(wǎng)絡 065
2.2.5　雙向長短期記憶網(wǎng)絡 066
2.2.6　門控循環(huán)單元 067
2.2.7　基于長短期記憶網(wǎng)絡的視頻分類 067
2.3　Transformer 068
2.3.1　自然語言處理中的Transformer 068
2.3.2　視覺任務中的Transformer 070
2.4　圖神經(jīng)網(wǎng)絡 071
2.4.1　圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡 072
2.4.2　圖注意力網(wǎng)絡 072
2.5　小結(jié) 073
參考文獻 073
拓展閱讀 074

第3章　深度生成模型 078
3.1　變分自編碼器 078
3.1.1　自編碼器 078
3.1.2　隱變量生成模型 080
3.1.3　變分自編碼器 081
3.2　生成式對抗網(wǎng)絡 084
3.2.1　生成式對抗網(wǎng)絡的理論分析 085
3.2.2　Wasserstein生成式對抗網(wǎng)絡 086
3.3　流生成模型 088
3.3.1　隨機變量替換 088
3.3.2　標準化流 089
3.3.3　RealNVP網(wǎng)絡 091
3.3.4　Glow 091
3.3.5　流模型在文本預訓練表示上的應用 093
3.4　小結(jié) 093
參考文獻 094

第4章　深度強化學習 095
4.1　基于值函數(shù)的算法 095
4.1.1　動態(tài)規(guī)劃 096
4.1.2　蒙特卡洛方法 097
4.1.3　時間差分學習 097
4.1.4　基于值函數(shù)的深度強化學習 098
4.2　策略梯度算法 102
4.2.1　策略梯度 102
4.2.2　策略梯度的基本形式 102
4.2.3　基于執(zhí)行器-評價器的策略梯度方法 104
4.2.4　深度確定性策略梯度 106
4.2.5　異步優(yōu)勢算法 107
4.3　CartPole編程實例 108
4.3.1　CartPole簡介 108
4.3.2　DQN 109
4.3.3　Actor-Critic 111
4.3.4　訓練結(jié)果 113
4.4　小結(jié) 113
參考文獻 114
拓展閱讀 114

第5章　自然語言處理、知識圖譜和可解釋人工智能 117
5.1　自然語言處理與文本挖掘 117
5.1.1　自然語言處理概述 117
5.1.2　NLP任務 119
5.1.3　醫(yī)學領(lǐng)域的NLP任務 121
5.1.4　NLP評估度量 123
5.1.5　NLP實踐準備 124
5.1.6　醫(yī)療領(lǐng)域的關(guān)系抽取 130
5.1.7　應用案例：藥品不良反應抽取 133
5.1.8　小結(jié) 135
5.2　知識圖譜 135
5.2.1　知識圖譜介紹 135
5.2.2　知識圖譜構(gòu)建技術(shù) 137
5.2.3　知識圖譜的應用技術(shù) 139
5.2.4　生物醫(yī)藥知識圖譜 140
5.2.5　應用案例：基于“疾病-化合物”關(guān)系的藥物篩查 142
5.2.6　小結(jié) 142
5.3　可解釋人工智能 142
5.3.1　可解釋性概述 142
5.3.2　可解釋性相關(guān)方法 143
5.3.3　可解釋性的評價方法 149
5.3.4　可解釋性應用案例 150
5.3.5　小結(jié) 151
參考文獻 151
拓展閱讀 154


第二部分　數(shù)據(jù)基礎(chǔ)與表征 159
第6章　分子結(jié)構(gòu)與生物活性數(shù)據(jù) 160
6.1　生物大分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 160
6.1.1　蛋白質(zhì)和核酸三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 161
6.1.2　生物大分子復合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 163
6.1.3　特定功能或結(jié)構(gòu)類型的生物大分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 168
6.1.4　肽類結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 174
6.2　小分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 175
6.2.1　綜合性庫 175
6.2.2　分子晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 179
6.2.3　天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫 181
6.2.4　虛擬篩選分子庫 182
6.2.5　算法生成的虛擬分子庫 183
6.3　生物活性數(shù)據(jù)庫 186
6.4　小結(jié) 188
參考文獻 191
拓展閱讀 195

第7章　分子數(shù)據(jù)的表征 198
7.1　小分子化合物的表征 198
7.1.1　基于專業(yè)知識的小分子表征 198
7.1.2　基于字符串的表征 206
7.1.3　基于圖的表征 214
7.1.4　基于圖像的表征 218
7.1.5　實施案例 221
7.2　蛋白質(zhì)的表征 221
7.2.1　基于序列固有性質(zhì) 222
7.2.2　基于物理化學性質(zhì) 228
7.2.3　基于結(jié)構(gòu)性質(zhì) 232
7.2.4　蛋白質(zhì)表征相關(guān)工具 233
7.3　核酸序列的表征 236
7.3.1　基于序列信息的特征表征 236
7.3.2　基于物理化學性質(zhì)的特征表征 243
7.3.3　基于二級結(jié)構(gòu)的特征表征 250
7.3.4　實施案例 253
7.4　小結(jié)與展望 253
參考文獻 253
拓展閱讀 257


第三部分　人工智能與藥物設(shè)計 261
第8章　藥物靶標發(fā)現(xiàn)與識別 262
8.1　生物組學分析與藥物靶標發(fā)現(xiàn)和藥物重定位 262
8.1.1　多組學數(shù)據(jù)分析 262
8.1.2　基于組學的藥物靶點預測 262
8.1.3　基于組學的藥物重定位 267
8.1.4　案例解析 269
8.1.5　小結(jié)與展望 271
8.2　基于序列的蛋白質(zhì)可藥靶性的發(fā)現(xiàn) 272
8.2.1　基于蛋白質(zhì)序列相似性的功能預測方法 272
8.2.2　可靠藥物靶點信息的數(shù)據(jù)源 277
8.2.3　基于序列相似性比對的可藥靶性發(fā)現(xiàn) 279
8.2.4　基于序列衍生性質(zhì)的可藥靶性發(fā)現(xiàn) 280
8.3　基于結(jié)構(gòu)與網(wǎng)絡的可藥靶性識別 285
8.3.1　基于結(jié)構(gòu)的可藥靶性識別 285
8.3.2　基于網(wǎng)絡的可藥靶性識別 291
8.3.3　小結(jié)與展望 303
8.4　網(wǎng)絡藥理學與藥物重定向 303
8.4.1　網(wǎng)絡藥理學概述 303
8.4.2　生物分子網(wǎng)絡的構(gòu)建 305
8.4.3　基于網(wǎng)絡的靶標發(fā)現(xiàn)和藥物重定向 311
8.4.4　實施案例——基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡的藥物重定位 316
8.4.5　小結(jié)與展望 317
參考文獻 317

第9章　分子結(jié)構(gòu)預測 323
9.1　蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測 323
9.1.1　蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) 323
9.1.2　蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測 325
9.1.3　蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)預測 326
9.1.4　基于模板的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模 328
9.1.5　基于穿線法的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測 330
9.1.6　基于片段組裝的方法 332
9.1.7　從頭折疊算法 333
9.1.8　基于氨基酸協(xié)同突變的接觸預測 334
9.1.9　基于端到端的結(jié)構(gòu)預測 335
9.1.10　小結(jié)與展望 338
9.2　核酸結(jié)構(gòu)預測 338
9.2.1　核酸結(jié)構(gòu)概述 338
9.2.2　核酸結(jié)構(gòu)預測中的傳統(tǒng)計算方法 341
9.2.3　人工智能在核酸結(jié)構(gòu)預測中的應用 346
9.2.4　應用實例與代碼 348
9.2.5　小結(jié)與展望 349
9.3　小分子構(gòu)象預測 349
9.3.1　分子的幾何結(jié)構(gòu) 349
9.3.2　小分子構(gòu)象預測方法的發(fā)展 351
9.3.3　實施案例 357
9.3.4　小結(jié)與展望 360
參考文獻 360
拓展閱讀 370

第10章　量子化學與分子力場的發(fā)展 373
10.1　人工智能用于計算化學 373
10.1.1　加速量子化學計算 373
10.1.2　人工智能用于化學反應 377
10.1.3　人工智能在高階量子電荷預測中的應用 383
10.1.4　小結(jié)與展望 388
10.2　分子力場的發(fā)展及優(yōu)化 389
10.2.1　經(jīng)典分子力場 389
10.2.2　極化力場 394
10.2.3　機器學習力場 396
10.2.4　機器學習力場的優(yōu)勢 401
10.2.5　機器學習力場的挑戰(zhàn) 404
參考文獻 406
拓展閱讀 411

第11章　小分子藥物生成與從頭設(shè)計 414
11.1　基于片段的藥物設(shè)計 414
11.1.1　簡介 414
11.1.2　FBDD步驟 415
11.1.3　計算機輔助的基于片段的藥物設(shè)計 420
11.1.4　FBDD的經(jīng)典成功案例 420
11.1.5　小結(jié)與展望 423
11.2　分子生成模型 423
11.2.1　基于GAN的分子生成模型 423
11.2.2　其他分子生成模型 437
11.2.3　基于GAN的分子生成模型的優(yōu)勢與不足 440
11.2.4　分子生成模型的挑戰(zhàn)與展望 442
11.2.5　小結(jié) 445
11.3　三維分子生成 446
11.3.1　三維分子生成中的分子表示 446
11.3.2　三維分子生成模型 449
11.3.3　三維分子生成模型在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用 456
11.4　逆合成預測 457
11.4.1　簡介 457
11.4.2　單步逆合成 457
11.4.3　多步逆合成 461
11.4.4　小結(jié) 463
11.5　反應表現(xiàn)預測及反應條件優(yōu)化 463
11.5.1　反應產(chǎn)率預測 463
11.5.2　反應活性預測 466
11.5.3　反應選擇性預測 467
11.5.4　反應活化能和過渡態(tài)預測 470
11.5.5　反應條件優(yōu)化 472
11.5.6　小結(jié) 474
參考文獻 474
拓展閱讀 482

第12章　小分子藥物設(shè)計與優(yōu)化 485
12.1　小分子-靶標結(jié)合親和力預測與打分函數(shù)的設(shè)計 485
12.1.1　小分子靶標結(jié)合親和力預測與打分函數(shù) 485
12.1.2　基于人工智能的打分函數(shù) 486
12.1.3　基于人工智能的DTA預測模型 496
12.1.4　問題和展望 498
12.2　融合人工智能的分子對接與虛擬篩選方法 499
12.2.1　分子對接方法與挑戰(zhàn) 499
12.2.2　機器學習與系綜對接 499
12.2.3　深度學習與結(jié)合構(gòu)象預測 502
12.2.4　深度學習與虛擬篩選 505
12.3　基于配體的虛擬篩選 507
12.3.1　傳統(tǒng)基于配體的虛擬篩選方法 507
12.3.2　基于人工智能的配體虛擬篩選方法 511
參考文獻 514
拓展閱讀 519

第13章　基于人工智能的大分子藥物設(shè)計 522
13.1　大環(huán)類藥物設(shè)計 522
13.1.1　大環(huán)類藥物概述 522
13.1.2　大環(huán)類藥物的研究現(xiàn)狀 523
13.1.3　大環(huán)類藥物的設(shè)計方法 527
13.1.4　大環(huán)類藥物的設(shè)計實例 532
13.2　蛋白質(zhì)與多肽類大分子藥物設(shè)計 535
13.2.1　蛋白質(zhì)與多肽類大分子藥物概述 535
13.2.2　蛋白質(zhì)與多肽類大分子藥物設(shè)計中的挑戰(zhàn) 536
13.2.3　蛋白質(zhì)與多肽類大分子藥物的設(shè)計方法 538
13.2.4　蛋白質(zhì)與多肽類大分子藥物的設(shè)計實例 543
13.3　核酸類大分子藥物設(shè)計 545
13.3.1　核酸類大分子藥物概述 545
13.3.2　核酸類大分子藥物的設(shè)計模式 546
13.3.3　核酸類大分子藥物的設(shè)計方法 548
13.3.4　核酸類大分子藥物的設(shè)計實例——以NucleicNet為例 551
參考文獻 555
拓展閱讀 559

第14章　ADMET性質(zhì)預測 562
14.1　基于人工智能的ADMET預測 562
14.1.1　基于人工智能的ADMET預測概覽 562
14.1.2　可解釋性人工智能在ADMET中的應用 567
14.2　藥物毒性預測 574
14.2.1　藥物毒理學簡介 574
14.2.2　計算毒理學的出現(xiàn)和發(fā)展 575
14.2.3　人工智能在毒性預測方面的進展 575
14.2.4　毒性預測模型 576
14.2.5　人工智能的可解釋性與警示子結(jié)構(gòu)的識別 582
14.2.6　小結(jié)與展望 583
14.3　藥物代謝產(chǎn)物預測 584
14.3.1　藥物代謝及藥物代謝預測簡介 584
14.3.2　藥物代謝產(chǎn)物預測的研究現(xiàn)狀 585
14.3.3　藥物代謝產(chǎn)物預測的案例分析 591
14.3.4　藥物代謝預測的挑戰(zhàn)與展望 593
參考文獻 594
拓展閱讀 603

第15章　藥物晶型預測與劑型設(shè)計 606
15.1　藥物晶型預測 606
15.1.1　藥物晶型的結(jié)構(gòu) 606
15.1.2　藥物晶型的性質(zhì) 608
15.1.3　藥物晶型的預測 610
15.2　藥物劑型設(shè)計 617
15.2.1　藥物劑型簡介 617
15.2.2　原料藥性質(zhì)對劑型和工藝的影響 619
15.2.3　藥物劑型設(shè)計與預測 622
15.3　展望 624
參考文獻 625
拓展閱讀 627


附錄：縮略語對照表 629

索引 637