遺傳代謝性疾病是神經(jīng)系統(tǒng)的一大類疾病，通常發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)多樣，且往往合并難以解釋的全身并發(fā)癥。多數(shù)患者有明顯的家族史，但也有不少缺乏家族史的散發(fā)病例。同時，有些疾病家系遺傳方式不典型、不明確，進(jìn)一步加大了臨床分析的難度。
基因檢測是診斷神經(jīng)遺傳代謝病的重要手段�，F(xiàn)有的基因檢測技術(shù)包括一代、二代和三代測序。其中一代測序最為直接，可檢測已知致病基因的點(diǎn)突變、重復(fù)突變和外顯子重排等突變；但其檢測基因有限，通量較低，通常對檢測病例的臨床診斷準(zhǔn)確率及對目標(biāo)基因的認(rèn)識有較高的要求，容易發(fā)生漏診。二代測序具有快速大規(guī)模篩查的能力，可檢測出點(diǎn)突變、拷貝數(shù)變異及微小缺失 /插入突變，適用于診斷把握性較低、需要大規(guī)模篩查的患者，或者一代測序出現(xiàn)陰性結(jié)果、不能排除存在其他突變的患者；該方法可篩選出大量可能的變異，但往往一時難以鎖定致病性突變，需要結(jié)合生物信息學(xué)、遺傳學(xué)及功能學(xué)等多種信息分析。三代測序主要用于診斷大片段缺失、重復(fù)和結(jié)構(gòu)變異，目前尚未在臨床大規(guī)模應(yīng)用，但對某些疾病的獨(dú)特診斷價值日益凸顯。遺傳代謝疾病診斷困難的主要原因是臨床醫(yī)師和基因檢測機(jī)構(gòu)雖然存在一定的認(rèn)知優(yōu)勢，但也存在根本性的、難以彌補(bǔ)的認(rèn)知缺陷。基因檢測機(jī)構(gòu)的主要優(yōu)勢是可對檢出變異做出生物學(xué)解釋，但由于工作人員缺乏臨床知識背景，且無法真正面對患者，難以采集到精準(zhǔn)的表型，有時難以做出與臨床吻合的基因診斷；而多數(shù)臨床醫(yī)師缺乏遺傳學(xué)知識，對如何選擇基因檢測方法、如何解讀檢測結(jié)果及如何理解其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識不足，對如何開展精準(zhǔn)治療、預(yù)防和遺傳咨詢更是一籌莫展。
宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科遺傳代謝組自 2018年 4月成立以來，一直致力于探索臨床醫(yī)師可及的遺傳代謝病診斷新模式。通過多年的努力，我們逐步建立了一套以精細(xì)化臨床表型為基礎(chǔ) ,基于美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（ ACMG）專家指南建議和 ClinGen/ ClinVar等數(shù)據(jù)庫提供的信息，并整合遺傳學(xué)、生物信息學(xué)、基因功能學(xué)等多學(xué)科知識的遺傳代謝病診斷新路徑。我們開發(fā)了五步法數(shù)據(jù)解讀體系，通過建立神經(jīng)疾病多學(xué)科分子會診門診等形式，為神經(jīng)內(nèi)科、兒科、神經(jīng)外科等學(xué)科提供分子級別的疑難病會診，并提供精準(zhǔn)治療、遺傳咨詢和精準(zhǔn)化預(yù)防等建議，獲得了廣泛的認(rèn)可和支持。自 2022年 3月起，我們通過臨基醫(yī)動遺傳代謝病數(shù)據(jù)解讀沙龍的方式，在北京、廣州、石家莊、深圳、重慶、哈爾濱、長春、呼和浩特、銀川、昆明等 10多個城市，與當(dāng)?shù)氐某扇思皟和�神�?jīng)科專家合作，開展該項技術(shù)的現(xiàn)場示范和推廣應(yīng)用。目前臨基醫(yī)動遺傳代謝病數(shù)據(jù)解讀沙龍已開展 20期，解決了近百個來自各地的疑難病例的診治問題，得到了同行的高度認(rèn)可。
為了進(jìn)一步介紹上述技術(shù)的方法體系，我們編寫了系列圖書，分為成人篇和兒童篇兩本，精選了部分成人和兒童期發(fā)病的病例，利用上述分析方法進(jìn)行詳細(xì)講解。每個病例包括病歷摘要、臨床資料及專家點(diǎn)評。在診斷分析中，我們除了講述其傳統(tǒng)的定位和定性診斷分析，還從臨床表型、遺傳學(xué)、功能學(xué)和基因型 -表型匹配分析角度，詳細(xì)解讀了臨床和分子診斷的全過程。除此之外，我們還加上了精彩的專家點(diǎn)評，使其更加言簡意賅、清晰易懂。這些內(nèi)容可使臨床醫(yī)師完整地了解遺傳病的基因與臨床數(shù)據(jù)融合分析的方法，還可促進(jìn)臨床思維向基礎(chǔ)思維的轉(zhuǎn)化。