輔助激素治療

通常認(rèn)為，激素治療比化療的副作用更少。但事情沒有那么簡單。我們可以將化療比作短跑靜脈注射幾個月的藥物，而激素治療更像馬拉松，通常需要服藥10年。兩者的副作用都很明顯。在絕經(jīng)前患者中，有一種選擇是使用他莫昔芬，它能在腫瘤中阻止雌激素結(jié)合其受體，但在其他器官中可能表現(xiàn)出類雌激素作用。而絕經(jīng)后患者的循環(huán)雌激素變少，因此使用芳香化酶抑制劑效果更好。從使用方式來看，常見的激素治療方法是乳腺癌治療中最簡單的：不需要去任何地方，也不需要任何特別的治療只要按時口服藥物。

如果我們接受了輔助激素治療，可能的副作用包括潮熱、肌肉酸痛、惡心（偶有嘔吐）、視力障礙、抑郁、陰道分泌物異常、關(guān)節(jié)僵硬、靜脈炎（血栓）以及肺栓塞。除潮熱和肌肉酸痛外，很多醫(yī)生對其他副作用并不了解。我經(jīng)常遇到有這些癥狀的患者向我咨詢，她們的癥狀是否有可能是激素治療的藥物引起的。當(dāng)我給出肯定的回答時，她們就會長舒一口氣：謝天謝地！我還以為自己瘋了，因?yàn)槲业尼t(yī)生說這些藥沒有副作用。

他莫昔芬

在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者中，最常見的副作用是潮熱，服用他莫昔芬的患者大約有一半會出現(xiàn)這種癥狀。和其他原因引起的潮熱類似，程度從輕微到嚴(yán)重不等。雖然癥狀最終會消失，但最終可能意味著幾年之后。像文拉法辛（venlafaxine，商品名：怡諾思）或加巴噴�。╣abapentin，商品名：紐諾�。┻@樣的藥物可以減少潮熱的頻率和強(qiáng)度。21在第十八章，我還會介紹潮熱的其他治療方法。

大約30%服用他莫昔芬的女性會出現(xiàn)明顯的外陰生殖道不適癥狀從輕微的陰道分泌物異常到嚴(yán)重的陰道干燥等。

一些證據(jù)表明，他莫昔芬在極少數(shù)情況下可能會增加血栓性靜脈炎的風(fēng)險，這是一種讓腿部靜脈發(fā)炎并形成血栓的疾病²²，雖然罕見，但非常危險，因?yàn)檠�栓可能脫離腿部靜脈移動到肺部，導(dǎo)致肺栓塞，危及生命。在一項(xiàng)對他莫昔芬進(jìn)行重新分析的研究中，NSABP發(fā)現(xiàn)這種情況的發(fā)生率比預(yù)期低很多每1000名患者中不到1人。²³盡管非常罕見，但如果出現(xiàn)腿部腫脹和疼痛，務(wù)必立即告訴醫(yī)生。

在他莫昔芬的所有副作用中，另一個比較嚴(yán)重的是子宮癌風(fēng)險升高。在NSABP的一項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)服用他莫昔芬的女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險比預(yù)期更高，5年內(nèi)為0.3%，但這個風(fēng)險在該研究設(shè)計中沒有統(tǒng)計學(xué)意義。子宮內(nèi)膜癌幾乎都發(fā)生在50歲以上女性中。這一點(diǎn)能稍稍令人寬心，因?yàn)榻^經(jīng)后患者現(xiàn)在可以服用芳香化酶抑制劑，而絕經(jīng)前患者患上子宮癌的風(fēng)險本就很低。

絕經(jīng)前患者服用他莫昔芬后，出現(xiàn)良性婦科問題的風(fēng)險會有所增加，如子宮息肉、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢囊腫。²⁴所以，這類女性需要注意新出現(xiàn)的婦科問題可能與此藥有關(guān)。

和化療一樣，育齡期女性在服用此藥期間應(yīng)該采取有效的物理避孕措施。因?yàn)樗�莫昔芬可能會對胎兒造成損害，服藥期間不宜懷孕。

有些服用他莫昔芬的患者會出現(xiàn)肝酶水平升高，這種情況在停藥后會消失。還有一些人會出現(xiàn)視力問題，如視力模糊，罕見情況下會發(fā)生白內(nèi)障。

盡管如此，他莫昔芬也有一些額外的好處。它可以升高高密度脂蛋白、降低低密度脂蛋白，這可能降低心血管疾病風(fēng)險。²⁵此外，他莫昔芬通�？梢愿纳苹蛑辽俜�(wěn)定絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)流失，這一點(diǎn)與易維特（雷洛昔芬）類似。²⁶

關(guān)于他莫昔芬最重要的一點(diǎn)是，它既能治療乳腺癌，又能將對側(cè)乳腺癌風(fēng)險降50%從15%～20%降低到7.5%～10%。綜合考慮這些利弊，只要患者沒有血栓病史，服用該藥都是值得的。

我們已經(jīng)在第十一章介紹過，目前的研究數(shù)據(jù)建議服用他莫昔芬至少5年。但令人驚訝的是，停藥后它仍然有持續(xù)的減少乳腺癌復(fù)發(fā)和二次癌癥發(fā)生的益處。由此推斷，他莫昔芬可能會殺死癌細(xì)胞，或使癌細(xì)胞進(jìn)入一種持久的休眠狀態(tài)。一項(xiàng)名為ATLAS的大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于雌激素受體陽性的乳腺癌患者，可以考慮將他莫昔芬的服用時間延長至10年，大約可將診斷后10～20年內(nèi)的乳腺癌死亡率減半。²⁷在漫長的服藥期間，人們可能偶爾會忘記服藥。如果發(fā)生這種情況，不要擔(dān)心，第二天繼續(xù)服用即可。因?yàn)樗�莫昔芬停藥�?周才能完全被身體代謝清除。

托瑞米芬（toremifene，商品名：法樂通）已被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，有時可作為他莫昔芬的替代，特別是對于不能耐受他莫昔芬的患者。

還有一種藥物易維特（雷洛昔芬），是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator, SERM，見第六章），已被證明可降低絕經(jīng)后低骨密度女性的乳腺癌風(fēng)險；不過，在乳腺癌方面，它主要用于高患癌風(fēng)險女性的化學(xué)預(yù)防。一項(xiàng)針對14例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究顯示，易維特對轉(zhuǎn)移性乳腺癌無效。²⁸另一項(xiàng)研究顯示易維特在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效率為18%。²⁹總之，根據(jù)目前研究來看，它絕不是可以代替他莫昔芬作為乳腺癌輔助治療的藥物。

芳香化酶抑制劑

對于絕經(jīng)后乳腺癌患者，現(xiàn)在常用的并不是他莫昔芬，而是芳香化酶抑制劑。與他莫昔芬類似，芳香化酶抑制劑也以片劑的形式服用，常用的是瑞寧得（阿那曲唑）、弗�。▉砬�唑）和阿諾新（依西美坦）。

絕經(jīng)后的卵巢和腎上腺會分泌雌激素前體，這些前體在特定器官中經(jīng)過芳香化酶的催化轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に�。而芳香化酶抑制劑能阻斷這一過程，減少大多數(shù)器官中雌激素的合成。它在阻止雌激素產(chǎn)生的同時，沒有發(fā)揮類雌激素作用，因此部分副作用與他莫昔芬相似，部分完全不同。主要的副作用是關(guān)節(jié)疼痛，在一些患者中，這種疼痛可能嚴(yán)重到讓人難以活動。此外，缺乏雌激素會加速骨質(zhì)流失，增加骨折風(fēng)險；還會升高膽固醇，增加心血管疾病風(fēng)險。而他莫昔芬可以降低膽固醇，因此對有高血脂的人來說可能更適合。不過總體而言，與他莫昔芬相比，芳香化酶抑制劑引起卒中、血栓、潮熱和陰道出血的概率更低。

我們大約在10年前開始使用芳香化酶抑制劑（英文縮寫AI）。為了探討最佳的治療方案，有幾項(xiàng)研究一直在進(jìn)行。目前，AI有多種療程：直接服用AI5年、服用他莫昔芬2～3年后換成AI、服用他莫昔芬5年后換成AI。療程的選擇取決于患者的年齡、絕經(jīng)時間、復(fù)發(fā)風(fēng)險、骨骼健康狀態(tài)、血栓病史、更年期癥狀和性生活情況。如果我們不確定自己是否已經(jīng)絕經(jīng)、距離最后一次月經(jīng)不到一年或因化療誘導(dǎo)進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)，最好從服用他莫昔芬開始，監(jiān)測血液激素水平。如果兩年內(nèi)沒有月經(jīng)且表現(xiàn)為絕經(jīng)期激素水平，就可以換成AI。實(shí)際上，一項(xiàng)研究顯示，服用他莫昔芬后進(jìn)入絕經(jīng)期的患者，即使在絕經(jīng)6年后才開始服用AI，持續(xù)用藥5年仍然可以獲益。³⁰那為什么不從一開始就服用AI呢？因?yàn)锳I對仍在分泌激素的絕經(jīng)前患者無效，她們的卵巢可以直接產(chǎn)生雌激素，無須通過芳香化酶催化合成。

之前提到的SOFT和TEXT兩項(xiàng)大型國際試驗(yàn)探索了同一種治療方法，即將芳香化酶抑制劑與抑制卵巢功能的藥物聯(lián)合使用，從而阻斷絕經(jīng)前患者體內(nèi)促進(jìn)癌癥生長的雌激素合成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5年的卵巢抑制聯(lián)合他莫昔芬或阿諾新（依西美坦，AI的一種）可以降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險。卵巢抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑顯著提高了8年無病生存率：服用阿諾新聯(lián)合卵巢抑制劑的患者無病生存率為80.5%，服用他莫昔芬聯(lián)合卵巢抑制劑的患者無病生存率為76%，而單獨(dú)服用他莫昔芬的患者無病生存率為71%。³¹

研究者還觀察了激素受體陽性的絕經(jīng)后患者在接受5年AI治療后再增加5年的治療能否獲益更多。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，延長治療的前2年有益，而后續(xù)3年不僅效果不明顯，還會增加骨折風(fēng)險。³²

其他進(jìn)行中的試驗(yàn)也正在確定AI治療的最佳持續(xù)時間，或從他莫昔芬換到AI后的治療時間。

如果詢問人們服用芳香化酶抑制劑后最大的不滿是什么，我們一定會聽到兩個答案骨痛和肌肉骨骼僵硬。但這些癥狀不會一直持續(xù)。一項(xiàng)隨訪研究探索了瑞寧得（阿那曲唑，AI的一種）在早期激素敏感型乳腺癌患者中的安全性和療效，發(fā)現(xiàn)大約1/3患者的骨關(guān)節(jié)癥狀會在持續(xù)AI治療的6個月內(nèi)得到改善。³³

雖然3種常用的AI都會引起不良反應(yīng)，但研究表明，換用另一種AI有可能減輕癥狀。³⁴這些癥狀通常會在服藥3個月后消失，但度過這段時間需要耐心和毅力。此外，研究顯示，運(yùn)動可以緩解關(guān)節(jié)僵硬，盡管聽上去有些違反常識。非甾體抗炎藥（NSAIDs）對某些關(guān)節(jié)僵硬的患者有幫助，溫水浴、針灸和按摩也有效果。由于許多患者正在停止激素替代治療（hormone replacement therapy, HRT），我們有時很難確定哪些副作用是HRT停藥引起的，哪些是新藥引起的。我的一位護(hù)士朋友說，生物類黃酮可以幫助一些患者緩解骨痛和潮熱。使用AI還會出現(xiàn)缺乏雌激素的副作用，例如陰道干燥和性交疼痛，這些可以通過使用潤滑劑和陰道保濕劑來緩解（見第十八章）。

GnRH激動劑：抑制卵巢合成雌激素

促性腺激素釋放激素激動劑是卵巢抑制劑的一種，旨在通過抑制體內(nèi)雌激素的合成，來減緩激素受體陽性乳腺癌的生長。目前有3種GnRH激動劑：諾雷得（戈舍瑞林）、亮丙瑞林（leuprolide，商品名：Lupron）和Trelstar（曲普瑞林）。這些藥物能作用于大腦，抑制卵巢分泌激素，使患者處于暫時絕經(jīng)的狀態(tài)。這可以消除雌激素的天然來源，從而消除

雌激素受體陽性乳腺癌生長的燃料。這些藥物通過每月腹部皮下注射的方式給藥。當(dāng)然，它也會引發(fā)許多與自然更年期相似的癥狀。首先，月經(jīng)會停止。（但它并不是一種避孕方法，因此如果有性生活，仍然需要使用其他避孕手段。）其次是一些常見的癥狀，包括潮熱、性欲下降、關(guān)節(jié)疼痛和體重增加。大多數(shù)情況下，治療結(jié)束后月經(jīng)會恢復(fù)，但一些接近絕經(jīng)期的患者可能比較困難。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，諾雷得與他莫昔芬或芳香化酶抑制劑聯(lián)用時，療效比單用諾雷得略有提高，尤其是在聯(lián)合芳香化酶抑制劑的情況下。然而，盡管這種小幅度的改善聽上去不錯，但需要注意的是，它會伴隨更多的副作用。在接受依西美坦聯(lián)合諾雷得的患者中，88.7%的患者報告了肌肉骨骼癥狀，而接受他莫昔芬聯(lián)合諾雷得的患者中這一比例為76%。35顯然，我們需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)嘏袛嗄男┗颊吣軓腉nRH激動劑中真正受益。

其他激素治療方法

目前有十幾種新藥正在研發(fā)和測試，其目標(biāo)是改變或降解癌細(xì)胞上的雌激素受體。這些藥物對于芳香化酶抑制劑或他莫昔芬耐藥的患者特別有效。

氟維司群（fulvestrant，商品名：芙仕得）是一種類固醇抗雌激素藥物。與他莫昔芬和易維特（雷洛昔芬）不同，它沒有類雌激素作用，并且通過每月肌肉注射給藥，而不是口服。在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時，芙仕得的效果與瑞寧得（阿那曲唑）相當(dāng)，并且引起的關(guān)節(jié)問題較少。芙仕得屬于選擇性雌激素受體降解劑（selective estrogen receptor degrader, SERD），是SERD中第一種被FDA批準(zhǔn)用于治療激素敏感型乳腺癌的藥物。它既可以作為初始治療，又可以與其他療法聯(lián)用，或在其他療法產(chǎn)生耐藥性時作為二線選擇。目前，還有許多口服SERD正在研發(fā)中。